梁冀的祖父梁統是東漢開國元勳，父親梁商承襲高山侯爵位後，憑藉外戚份（梁商之妹嫁與和帝之弟清河王劉慶），一路升至大將軍，為順帝一朝最信任的臣子。永建三年（西元128年），梁商的兒梁妠被選宮，次年被冊封為貴人，嘉元年（西元132年）又晉為皇后，這讓梁家從“功臣世家”徹底躍升為“椒房之親”，為東漢最頂級的外戚家族。
作為梁家嫡子，梁冀年時便憑藉父蔭仕，先任黃門侍郎，後遷侍中，不到二十歲就當上了執金吾——這是負責京城治安的要職。可梁冀對政務毫無興趣，每日只知帶著家奴出城打獵、在府中聚賭酗酒，強搶民。可是梁商護短，助長了梁冀的囂張氣焰。後來梁冀職升至河南尹，為京畿地區的最高行政長。
在河南尹任上，梁冀的暴本徹底暴。他縱容手下掠奪百姓財產，甚至將反抗的平民誣為“盜賊”，滿門抄斬。令呂放是梁商的親信，看不慣梁冀的胡作非為，便私下向梁商告狀。梁冀得知後，竟派刺客在呂放回家的路上將其殺害，隨後又嫁禍給呂放的仇家，連坐了一百多人。事後，他還假惺惺地向梁商請罪，梁商竟只是訓斥了幾句便不了了之。
建康元年（西元144年）八月，順帝在玉堂前殿駕崩，年僅三十歲。此時，太子劉炳年僅兩歲，尚在襁褓之中。梁皇后臨朝聽政，任命梁冀為大將軍，與太傅趙峻、太尉李固共同輔政。
兩歲的劉炳即位，是為衝帝。梁冀以大將軍之職總攬朝政。他不斷提拔自家親信：舅舅梁顯任太僕，堂弟梁讓任司空，連妻子孫壽的家族都有十餘人封侯。朝堂之上，凡是反對他的員，輕則被貶，重則下獄。太尉李固是東漢有名的賢臣，他見梁冀專權，多次勸他“罷黜佞，任用忠良”，可梁冀本不予理睬，反而在梁太后面前詆譭李固，說他“結黨營私，圖謀不軌”。
衝帝在位僅半年，便在永嘉元年（西元145年）正月夭折。皇位再次空懸，李固主張立年長的清河王劉蒜，認為“年長之君能親政，可避外戚專權之禍”；梁冀卻另有打算——劉蒜年長且素有賢名，若他即位，自己必然無法繼續掌權。他私下與梁太后商議，決定立海王劉鴻之子劉纘為帝，只因劉纘當時年僅八歲，便於控制。
為了迫使大臣同意，梁冀在朝堂上公然威脅群臣：“清河王素有反相，若立他為帝，恐生禍！海王之子年仁孝，才是天命所歸！”大臣們懾於梁冀的威勢，大多沉默不語。唯有李固堅持己見，與梁冀據理力爭。梁冀見狀，竟拂袖而去，隨後以梁太后的名義下詔，直接立劉纘為帝，是為質帝。李固的反對，讓梁冀記恨在心，他暗自下定決心：這個李固，遲早要除了他。
質帝劉纘雖年，卻異常聰慧。他即位後，見梁冀在朝堂上頤指氣使，大臣們無不畏懼，便私下問邊的宦：“那個總在殿上訓斥大臣的將軍，是誰啊？”宦低聲回答：“是大將軍梁冀，太后的哥哥。”質帝點點頭，將“梁冀”這個名字記在了心裡。
本初元年（西元146年）六月，朝堂舉行朝會。梁冀像往常一樣，站在殿中，對大臣們指手畫腳，甚至當眾呵斥一位奏事的尚書。質帝坐在龍椅上，看著梁冀囂張的模樣，再也忍不住，脆生生地說了一句：“此跋扈將軍也！”
這句話像一顆驚雷，炸響在朝堂之上。大臣們瞬間噤聲，梁冀猛地回頭，死死盯著質帝，眼中閃過一殺意——他沒想到，這個八歲的孩子，竟然敢當眾直呼自己“跋扈”！若等他長大親政，自己還有活路嗎？散朝後，梁冀回到府中，立刻召來心腹張惲，咬牙道：“那個小皇帝，留不得！”
張惲是梁冀的首席謀士，也是宮中的小黃門。他深知梁冀的手段，便提議用“毒餅”殺人——既蔽，又能偽裝“急病亡”。次日，張惲帶著一盒摻了劇毒“鴆酒之毒”的蒸餅，以“給陛下送點心”為由進皇宮。質帝正覺得飢，拿起蒸餅便吃了起來。剛吃了幾口，他便覺得腹痛如絞，口吐白沫，連忙召來太尉李固。
李固聞訊趕來時，質帝已經奄奄一息。他抓住李固的手，虛弱地說：“朕吃了……吃了那個餅，好難……”李固正要讓人去請太醫，梁冀卻突然從門外走進來，厲聲阻止：“陛下只是肚疼，片刻便好了，無需醫治！”李固看著梁冀冰冷的眼神，瞬間明白過來——餅是被梁冀下了毒的！可他沒有證據，只能眼睜睜看著質帝在痛苦中死去，年僅九歲。
質帝駕崩後，梁冀再次掌握了“立帝之權”。他生怕李固再提議立劉蒜，便搶先一步與梁太后商議，決定立蠡吾侯劉志為帝。劉志當時十五歲，是梁太后的妹夫（娶了梁冀的妹妹梁瑩），格懦弱，正是梁冀心中的“理想傀儡”。為了堵住大臣們的，梁冀甚至偽造了“天人應”的祥瑞，說“蠡吾侯府上空有紫氣縈繞，是帝王之兆”。
李固再次站出來反對，聯合司徒胡廣、司空趙戒共同上書，請求立劉蒜為帝。梁冀對李固徹底了殺心。他先是罷免了李固的太尉之職，隨後又誣陷李固與劉蒜“圖謀造反”，將其打大牢。李固的門生故吏紛紛上書求，梁冀怕夜長夢多，竟在獄中派人將李固毒殺。與李固一同反對梁冀的杜喬，也被梁冀誣陷為“李固同黨”，在獄中盡折磨後被殺。兩人的被扔在城外。
劉志即位後，是為桓帝。他深知自己能當上皇帝，全靠梁冀的“恩賜”，因此對梁冀百般順從。即位之初，他便下詔封梁冀為“安定侯”，食邑萬戶，又將梁冀的弟弟梁不疑、梁蒙，兒子梁胤都封為列侯。梁冀的妻子孫壽，也被封為“襄城君”，有與公主同等的待遇，甚至可以推薦員朝為。
此時的梁冀，掌握著員任免的“生殺大權”，各州郡的刺史、太守上任前，都必須先到梁冀府中“謝恩”，獻上重金厚禮，否則便會被罷免甚至殺害。遼東太守侯猛上任時，因沒有去拜見梁冀，梁冀便找了個藉口，將侯猛腰斬於市；宛縣縣令吳樹因拒絕梁冀的親信索要賄賂，被梁冀派人在途中刺殺。
為了搜刮財富，梁冀還發明瞭“白奪”的手段——他派人去各地調查富戶，然後誣陷他們“稅稅”或“私藏贓”，將其家產全部沒收，據為己有。扶風富戶孫，家中有財富數千萬，梁冀便派人向孫“借”錢五千萬。孫捨不得，只給了三千萬，梁冀大怒，誣陷孫“母親曾是梁家的奴婢，私藏梁家財”，將孫打大牢，全家都被折磨致死，數千萬家產全被梁冀奪走。
梁冀還大肆兼併土地，在城外建造了一座綿延數十里的“兔苑”，專門用來養兔子。他下令各地員抓捕兔子，在兔子上做上標記，若有人敢傷害兔子，便會被以死刑。有一個西域商人不知，誤殺了一隻兔子，竟株連了十餘人，全部死。他的府邸更是奢華至極，與皇宮相比也毫不遜——府中樓閣相連，雕樑畫棟，金玉滿堂，連柱子上都包裹著錦繡。
據《後漢書·梁冀傳》記載，梁冀專權期間，“威行外，百僚側目，莫敢違命”。桓帝雖然名義上是皇帝，卻連任免一個郎中都要經過樑冀的同意。有一次，桓帝想任命自己的親信為尚書，梁冀不同意，桓帝便不敢再提。甚至梁冀的家奴在街上殺人，吏也不敢抓捕——梁家的權勢，已經超越了皇權，為東漢王朝實際的“統治者”。
延熹二年（西元159年），梁太后去世，而他的妹妹梁皇后（梁瑩）因多年無子，又嫉妒桓帝寵其他嬪妃，竟用毒藥殺害了桓帝的寵妃田聖。桓帝得知後，雖然表面上不敢發作，心中卻早已埋下了仇恨的種子——他忍了梁冀十三年，如今太后駕崩，皇后失德，到了反擊的時候了。
桓帝深知梁冀的勢力遍佈朝野，稍有不慎便會滿盤皆輸。他不敢與大臣商議，只能找邊最信任的宦。當時，桓帝最信任的宦有五個：單超、徐璜、瑗、左悺、唐衡。這五人都曾因小事被梁冀辱，對梁冀心懷怨恨。
一天，桓帝藉口“如廁”，避開了梁冀的眼線，將單超、左悺召到廁所裡。他關上廁所門，低聲音說：“梁冀專權跋扈，殺朕的寵妃，害朕的忠臣，朕想除掉他，你們願意幫朕嗎？”單超、左悺又驚又喜，連忙磕頭：“臣等早就想除掉梁冀，只是怕陛下沒有此意！若陛下下定決心，臣等願效死力！”桓帝見二人同意，又召來徐璜、瑗、唐衡，五人在廁所里約定共同剷除梁冀。
為了確保計劃功，桓帝與五名宦做了周的部署：首先，由瑗率領宮中軍，控制皇宮大門，防止梁冀的親信宮；其次，由單超起草詔書，宣佈梁冀的罪狀，罷免其大將軍之職；最後，由左悺、唐衡帶領軍，包圍梁冀的府邸。
延熹二年八月丁丑日，桓帝按照計劃行。瑗率領一千餘名軍，突然關閉了皇宮的所有大門，將梁冀在宮中的親信全部逮捕。單超則手持詔書，來到朝堂之上，宣讀梁冀的罪狀：“大將軍梁冀，弒殺質帝，誣陷忠良，搜刮民財，圖謀不軌，罪該萬死！”大臣們早已對梁冀恨之骨，見桓帝終於手，紛紛表示支援。
梁冀在府中得知訊息後，頓時慌了手腳。他沒想到，這個懦弱了十三年的桓帝，竟然敢對自己手。他試圖召集親信反抗，卻發現府外已經被軍包圍，親信們要麼被逮捕，要麼早已逃跑。孫壽見大勢已去，哭著對梁冀說：“我們作惡太多，如今是報應來了！”梁冀看著滿府的金銀財寶，又想到李固、杜喬的下場，知道自己難逃一死。當天傍晚，梁冀與孫壽一同自殺亡。
梁冀自殺後，桓帝下令抄沒梁家的家產。軍在梁冀府中搜出了黃金三萬斤、白銀一百萬斤、綢緞數千萬匹，還有無數的珍寶、田宅、奴婢，總價值高達三十億錢。這個數字，相當於當時東漢王朝半年的財政收。桓帝將這些財富一半充國庫，一半賞賜給功臣和軍，同時下詔減免天下百姓的賦稅。
隨後，桓帝開始清算梁冀的黨羽。梁冀的家族員，無論老，全部被死；與梁冀勾結的員，從三公到州郡太守，共有三百餘人被罷免或死，朝堂為之一空。曾經權傾朝野的梁家，一夜之間灰飛煙滅。
