和士開是西域商胡後裔，祖父和安曾在北魏為，父親和道盛至中書舍人。和士開自聰慧，容貌俊俏，尤擅握槊之戲，（握槊是南北朝貴族盛行的桌遊，源自波斯，經中原改造後，以槊盤為局，刻有曲道，雙方各執棋子，憑擲骰子定步數，先將棋子送終點者為勝）。和士開早年便因父蔭宮，任給事黃門侍郎，這本是一個小，但能結識很多朝廷政要，而高湛，無疑就是其中最有權勢的一個。
高湛是北齊文宣帝高洋之弟，生好酒好，又偏握槊。一日，宮中設宴，高湛一時興起，邀人握槊，左右近臣皆不是其對手。恰逢和士開奉命宮送文書，高湛邊的侍從知和士開善此戲，便向高湛舉薦。高湛便召和士開殿。兩人一手，高湛便覺驚喜——和士開的握槊技藝不僅湛，更難得的是懂得“讓棋”，每一局都能恰到好地讓高湛險勝，既不顯得刻意，又能讓高湛盡興。席間，和士開還能隨口出幾句迎合高湛心意的詩，說些“人生如白駒過隙，當及時行樂”的話，句句都說到高湛心坎裡。自此，高湛便將和士開引為知己，日日召他宮對弈，兩人關係愈加親。
天保十年，文宣帝高洋駕崩，太子高殷繼位。不久後，高湛與常山王高演聯手發政變，廢黜高殷，高演登基為孝昭帝。孝昭帝在位僅一年便病逝，臨終前為保兒子高百年命，傳位於高湛。高湛登基，是為武帝，和士開也隨之水漲船高，被擢升為侍中，加開府儀同三司，權勢日隆。
武帝繼位後，沉溺酒，對朝政漸生倦怠。和士開見狀，更是變著法地迎合。他常對武帝說：“陛下為天子，當以樂為務。若終日勞國事，豈不虛度此生？朝中之事，自有大臣打理，陛下何必費心？”武帝本就懶於理政，聽和士開這麼一說，更是將朝政大權漸漸予和士開，自己則躲在後宮飲酒作樂。
和士開不僅得寵於皇帝，更與皇后勾搭。胡皇后出名門，容貌秀麗，卻生。武帝沉迷於其他妃嬪，對胡皇后日漸冷落。和士開乃是皇帝近臣，不時出皇宮，加之他容貌俊俏，強壯，一來二去，就與胡皇后搞在了一起。胡皇后正當虎狼之年，床第之間，和士開使盡渾解數，使皇后得到了久違的快樂，從此便再也離不開他。武帝對此並非毫無察覺，只是他對和士開極為信任，又懶得管束胡皇后，便索睜一隻眼閉一隻眼。一次，武帝在後宮設宴，酒過三巡，竟笑著對和士開說：“朕與皇后，同一，你若喜歡皇后，便隨你去吧，只是莫要讓外人知曉。”這話雖是酒後戲言，卻讓和士開與胡皇后更加肆無忌憚。此後，兩人常在後宮私會。
隨著權勢越來越大，和士開公然賣鬻爵。凡有員想晉升，或是想謀求缺，只需向和士開行賄，便能如願以償。當時，北齊的吏部尚書趙彥深雖掌管員任免，卻不敢與和士開有不同意見，每次擬定員名單，都要先派人去詢問和士開的意思。和士開點頭，名單才能上奏；若和士開反對，即便員再有才幹，也只能擱置。有個祖珽的員，頗有才華，卻因家境貧寒，多年不得升遷。他得知和士開喜歡玉，便四尋訪，終於得到一塊罕見的羊脂玉，雕琢握槊棋子送給和士開。和士開便在武帝面前舉薦了祖珽，沒過多久，祖珽便被擢升為中書侍郎。
還有一次，瀛州刺史的職位空缺，許多員都想得到這個職位。其中，有個元文遙的員，家境富裕，一次送給和士開百匹綢緞、十斤黃金。和士開收了禮後，便對武帝說：“元文遙為清廉，頗有才幹，瀛州乃北齊重鎮，非元文遙不能勝任。”武帝當即准奏，元文遙順利當上了瀛州刺史。而那些不願行賄或行賄不足的員，即便能力很強，資歷很深，也只能在原地踏步。一時間，北齊場烏煙瘴氣，朝政日益腐敗。
武帝在位四年後，因沉迷酒，日漸衰弱。他見太子高緯年紀尚，便想禪位給高緯，自己當太上皇，以便能更專心地樂。和士開得知後，極力贊同，還勸武帝說：“陛下禪位後，既不用勞國事，又能尊太上皇之位，可謂兩全其。太子年，還需陛下暗中扶持，而臣願為陛下分憂，輔佐太子打理朝政。”武帝聽後大喜，當即決定禪位。河清四年，武帝正式禪位於太子高緯，是為北齊後主。後主繼位後，尊武帝為太上皇，胡氏為皇太后，和士開則被擢升為尚書令，封淮王，權勢達到頂峰。
太上皇高湛禪位後，沒過多久便病逝了。太上皇一死，和士開與胡太后的關係更是毫無顧忌。他們不僅在後宮私會，還常常一起理朝政。胡太后對和士開言聽計從，朝中大小事務，皆由和士開裁決。後主高緯自由母陸令萱養長大，而陸令萱正是和士開的妻子。有了這層關係，後主對和士開也極為信任。
和士開的專權跋扈，漸漸引起了朝中大臣的不滿，其中最強烈的便是琅玡王高儼。高儼是後主的同母弟弟，自聰慧果決，頗有才幹，深太上皇高湛的喜。太上皇在世時，曾多次想立高儼為太子，只因大臣反對才作罷。後主繼位後，封高儼為琅玡王，兼任史中丞、領軍大將軍，手握兵權。高儼對和士開的所作所為早已忍無可忍，他見和士開穢宮闈、賣鬻爵，心中十分憤慨，便想除掉和士開。
高儼知道和士開權勢浩大，僅憑自己一人之力難以事，便暗中聯絡了一些對和士開不滿的大臣，其中包括侍中馮子琮、領軍將軍庫狄伏連等人。馮子琮是後主的岳父，兒馮淑妃深得後主寵，他本想借助兒的關係在朝中立足，卻因和士開的排，始終不得重用，因此對和士開心懷怨恨。庫狄伏連是軍將領，掌管宮中侍衛，他看不慣和士開的專橫，也願意幫助高儼。
幾人經過謀，決定趁和士開上朝時將其誅殺，武平二年七月的一天，天還未亮，和士開像往常一樣乘坐馬車前往皇宮上朝。他著紫袍，頭戴貂蟬冠，神態傲慢，毫沒有察覺到危險的臨近。當馬車行至神門時，突然從兩側衝出數十名軍，將馬車團團圍住。庫狄伏連手持詔書，大聲喊道：“奉陛下旨意，拿下逆臣和士開！”和士開見狀，大驚失，連忙喊道：“我乃當朝尚書令，淮王，你們怎敢？”話音未落，幾名軍已衝上前去，將和士開從馬車上拖了下來。和士開還想反抗，卻被軍一刀砍中要害，當場斃命。
