嚴嵩，字惟中，生於明憲宗化十六年（1480 年），祖籍江西袁州府分宜縣介橋村。其父嚴淮早年科舉失利，以教館為業，家境一般。
嚴嵩年時就很聰明，《分宜縣誌》載其“五歲誦書，過目誦”，被鄉鄰稱作“神”。弘治七年（1494 年），十四歲的嚴嵩參加府試，考中秀才，弘治十一年（1498 年），十八歲的嚴嵩赴南昌參加鄉試，又順利中舉，為一名舉人。
弘治十八年（1505 年），二十五歲的嚴嵩赴京參加會試，功中式，隨後在殿試中位列二甲第二名，賜進士出。按照明朝科舉制度，二甲進士可參與庶吉士的選拔，嚴嵩憑藉優異的表現選，進翰林院庶吉士館學習。翰林院是明朝員的“儲相之地”，庶吉士更是被視為“清貴之選”，這為嚴嵩日後的仕途奠定了重要基礎。
正德元年（1506 年），嚴嵩的父親嚴淮病逝，按照明朝禮制，員需丁憂守制三年。嚴嵩不得不放棄翰林院的學習，回鄉奔喪。守制期滿後，他本返京復職，可正德二年（1507 年），他又染上重病，虛弱得無法勝任職。無奈之下，嚴嵩只得向朝廷請辭，回到分宜老家養病。這一養，便是近二十年。
在分宜，嚴嵩居於鈐山，每日以讀書、著述為樂。他尤擅詩文，寫下了《鈐山堂集》等著作，其文風清麗典雅，在當時的文人圈中漸漸有了名氣。
正德十六年（1521 年），明武宗駕崩，因其無子嗣，閣首輔楊廷和等大臣迎立興王朱厚熜即位，是為明世宗，年號嘉靖。嘉靖帝即位之初，銳意改革，罷黜正德舊臣，啟用賢能，朝堂氣象為之一新。此時，嚴嵩的已經康復，遂於嘉靖元年（1522 年）向朝廷遞上覆職申請，很快得到批准，被任命為翰林院編修，重新回到了翰林院。
嘉靖帝即位後，沉迷於道教，熱衷於煉丹修道，還時常要求大臣撰寫“青詞”（道教儀式中用於向上天禱告的文書，需用駢文書寫，辭藻華麗）。嚴嵩為了迎合上意，苦心鑽研青詞的寫法，他的青詞辭藻優，還能準揣嘉靖帝的心意，嘉靖頗為欣賞。
嘉靖七年（1528 年），嚴嵩奉命前往湖廣安陸，祭祀明世宗的生父興獻王的陵墓。嚴嵩回京後特意獻上了一篇《慶雲賦》，文中以“慶雲”為祥瑞之兆，歌頌嘉靖帝的功德，深得嘉靖帝歡心。自此，嘉靖帝對嚴嵩的印象愈發深刻，開始頻繁提拔他，先是升為侍講學士，後又任南京翰林院侍讀學士，不久後又調回京城，任國子監祭酒。
當時，閣中以張璁、桂萼為首的“議禮派”因支援嘉靖帝追尊生父興獻王為皇考，深得皇帝信任，掌控著閣大權。嚴嵩審時度勢，主向張璁靠攏，對其言聽計從，漸漸融了“議禮派”的陣營。張璁也看中嚴嵩的才華，時常在嘉靖帝面前為他言，嚴嵩的仕途因此更加順暢。
嘉靖十五年（1536 年），嚴嵩升任禮部尚書，為朝廷的六部大員之一。禮部掌管禮儀、祭祀、科舉等事務，與嘉靖帝熱衷的修道活關聯切，這為嚴嵩進一步接近皇帝提供了便利。每逢朝廷舉行道教儀式，嚴嵩總是親自到場，全程參與，撰寫的青詞也愈發妙。一次，嘉靖帝在宮中設壇修道，嚴嵩不僅獻上青詞，還特意穿上道士的服飾，陪皇帝一起祭拜，此舉雖引得一些大臣非議，卻贏得嘉靖帝的歡心。
此時閣的首輔是夏言，夏言與嚴嵩同為江西人，早年曾對嚴嵩有過提攜之恩。夏言為人正直，頗有才幹，深得嘉靖帝信任。嚴嵩在夏言面前，始終表現得恭敬謙遜，凡事都聽從夏言的安排，即便夏言對他有所怠慢，他也從不表不滿。然而，隨著嚴嵩的權勢日漸增長，兩人之間也逐漸產生了矛盾。
嘉靖二十年（1541 年），韃靼部首領俺答汗率軍侵明朝邊境，大同總兵張達、副總兵林椿戰死，邊境告急。嘉靖帝命兵部商議對策，夏言推薦曾銑為陝西三邊總督，主持西北防務。曾銑是一位頗軍事才能的將領，到任後積極籌備收復被韃靼佔領的河套地區，並向朝廷上書，請求撥款徵兵，全力收復河套。夏言對曾銑的計劃大力支援，懇請皇帝批准收復河套的方案。
嚴嵩卻向嘉靖帝進言，稱收復河套風險極大，曾銑的計劃過於激進，恐會引發更大的戰，還暗示夏言與曾銑結黨營私，圖謀不軌。同時，嚴嵩還聯絡朝中對夏言不滿的大臣，讓他們聯名彈劾夏言和曾銑。
嘉靖帝本就對收復河套之事猶豫不決，聽了嚴嵩的讒言後，愈發懷疑夏言和曾銑。嘉靖二十七年（1548 年），嘉靖帝下旨將曾銑逮捕獄，隨後又以“結近侍”的罪名將夏言罷。夏言罷後，嚴嵩趁機在朝中大肆排異己，扶持自己的親信。不久後，嚴嵩又買通獄中的員，讓他們誣陷曾銑通敵叛國，嘉靖帝震怒之下，下令將曾銑死。曾銑死後，嚴嵩又進讒言，稱夏言曾收曾銑的賄賂，嘉靖帝遂下令將夏言從老家押回京城，最終在西市將其斬首。
夏言死後，嚴嵩如願以償地進閣，擔任閣次輔。此時的閣首輔是翟鑾，嚴嵩憑藉著嘉靖帝的信任和手中的權力，漸漸架空了翟鑾，朝中大小事務皆由嚴嵩決斷。嘉靖二十八年（1549 年），翟鑾因兒子科舉舞弊之事被彈劾，嚴嵩趁機落井下石，最終翟鑾被罷，嚴嵩正式升任閣首輔，開始了他長達近二十年的掌權生涯。
為首輔後，嚴嵩更加註重討好嘉靖帝，凡事都先揣皇帝的心意，再做出決策。每次向嘉靖帝彙報工作，嚴嵩都會準備多個方案，據皇帝的臉和語氣調整自己的意見，從不敢違背皇帝的意願。對於嘉靖帝修道所需的青詞和各種儀式，嚴嵩更是親力親為，有時為了寫出一篇讓皇帝滿意的青詞，他會通宵達旦地修改。
嚴世蕃是嚴嵩的獨子，雖相貌醜陋，一隻眼睛失明，卻極才智。嘉靖帝平時喜歡用詔的形式向大臣詢問政事，詔中常引用一些道教典籍中的語句，晦難懂。朝中大臣大多無法理解詔的含義，而嚴世蕃卻每次都能準確地寫出回覆，深得嘉靖帝認可。嚴嵩也因此對嚴世蕃極為依賴，朝中許多事務都由嚴世蕃理，嚴世蕃也趁機結黨營私，收賄賂，人稱“小丞相”。
在嚴嵩父子的把持下，明朝的朝政日漸腐敗。員的任免不再以才能和品德為標準，而是以賄賂的多來決定。想要升遷的員，只需向嚴家送上足夠的錢財，便能得到想要的職。據《明史》記載，當時嚴家的財富堆積如山，僅查抄出的黃金就有三萬餘兩，白銀二百萬餘兩，還有大量的房產、田地、古玩字畫等。嚴嵩的親信也在各地搜刮民脂民膏，欺百姓，導致民怨沸騰。
對於朝中敢於反對自己的大臣，嚴嵩向來毫不留。嘉靖三十年（1551 年），史王宗茂彈劾嚴嵩貪贓枉法、結黨營私，嚴嵩惱怒，在嘉靖帝面前誣陷王宗茂，最終王宗茂被降職外放。嘉靖三十二年（1553 年），兵部員外郎楊繼盛上疏彈劾嚴嵩“十大罪”，列舉了嚴嵩專權誤國、陷害忠良、貪贓枉法等十條罪狀，言辭懇切，證據確鑿。嚴嵩看到奏疏後，又驚又怒，他向嘉靖帝哭訴自己被誣陷，同時指使親信彈劾楊繼盛，稱其“妄議朝政，沽名釣譽”。嘉靖下令將楊繼盛逮捕獄。在獄中，嚴嵩指使獄卒對楊繼盛嚴刑拷打，想要迫他認罪，楊繼盛卻始終堅貞不屈。嘉靖三十四年（1555 年），嚴嵩擔心楊繼盛會被釋放，遂趁朝廷決其他罪犯之機，將楊繼盛的名字加決名單中，最終楊繼盛被斬首於西市。
嘉靖三十八年（1559 年），俺答汗再次率軍侵明朝邊境，直京師。當時負責京城防務的大臣是仇鸞，仇鸞本是嚴嵩的親信，卻因與嚴世蕃發生矛盾而與嚴嵩反目。面對俺答汗的大軍，仇鸞束手無策，只得閉城門，任由蒙古軍隊在城外劫掠。嚴嵩為了保住自己的地位，竟然向嘉靖帝建議“堅壁清野，不與戰”，導致蒙古軍隊在京城附近劫掠數日，滿載而歸。此次事件被稱為“庚戌之變”，暴了明朝邊防的虛弱，也讓嘉靖帝對嚴嵩開始心生嫌隙。
隨著年齡的增長，嚴嵩的力日漸衰退，對朝政的掌控力也大不如前。而嚴世蕃不僅大肆收賄賂，還時常干預朝政，甚至敢對嘉靖帝的決策指手畫腳。嘉靖四十一年（1562 年），史鄒應龍因長期不滿嚴嵩父子的專權，遂上疏彈劾嚴世蕃，列舉了嚴世蕃貪贓枉法、生活糜爛、干預朝政等罪狀。此時的嘉靖帝對嚴氏父子早已有所不滿，再加上閣次輔徐階的暗中推，遂下令將嚴世蕃逮捕獄，隨後又將嚴嵩罷，令其回鄉養老。
嚴嵩罷後，徐階為閣首輔，他深知嚴世蕃不死，嚴嵩仍有復出的可能，於是暗中蒐集嚴世蕃的罪證。不久後，徐階發現嚴世蕃勾結倭寇，意圖謀反。徐階立即將此事上報嘉靖帝。最終，嚴世蕃以“通倭謀反”的罪名被判死刑，於嘉靖四十四年（1565 年）被斬首於西市。
嚴世蕃死後，嚴嵩被削籍為民，家產也被查抄。此時的嚴嵩已八十七歲，失去了所有的權勢和財富，只能寄居在老家的墓舍中，靠鄰里的接濟度日。嘉靖四十五年（1566 年），嚴嵩在孤獨與貧困中病逝，被一位老僕人草草埋葬在自家的祖墳旁。
