杜預則在朝中為羊祜發聲，駁斥保守派的觀點，堅定晉武帝伐吳的決心。
咸寧四年（西元278年），羊祜病重，臨終前向晉武帝推薦杜預接替自己擔任荊州都督，主持伐吳事宜。
晉武帝採納了羊祜的建議，任命杜預為鎮南大將軍、都督荊州諸軍事。
杜預到任後，首先繼承了羊祜的政策，繼續安百姓、訓練軍隊，同時進一步完善伐吳的作戰計劃。
他深知，長江天險是東吳的最大依仗，要想伐吳功，必須先打破東吳的長江防線。
為此，杜預做了一系列周的準備：他派人暗中聯絡東吳的一些不滿孫皓統治的將領，爭取他們的支援；他下令打造大量戰船，訓練水軍，提高晉軍的水戰能力；他還親自勘察長江沿線的地形，確定了進攻的重點方向與路線。
咸寧五年（西元279年），杜預認為伐吳的時機已經，他多次上書晉武帝，請求立即出兵伐吳。
在杜預的再三懇請下，晉武帝終於下定決心，下令兵分六路伐吳：一路由杜預率領，進攻荊州；一路由王濬率領，從益州順長江而下，進攻武昌、建業；另外四路分別從揚州、徐州等方向進攻東吳的其他地區，形合圍之勢。
伐吳之戰打響後，杜預率領晉軍主力迅速向荊州發起進攻。
他採取了“先易後難、逐個擊破”的策略，首先攻克了東吳在荊州的重鎮西陵，斬殺了東吳的西陵督張政。
張政是東吳的名將，素有威，他的戰死極大地搖了東吳軍隊的軍心。
攻克西陵後，杜預率領晉軍乘勝追擊，先後攻克了江陵、公安等重要城池，很快便佔領了整個荊州地區。
在進攻江陵的過程中，杜預展現出了高超的軍事謀略。
當時，江陵城防堅固，東吳守軍憑藉城池頑強抵抗，晉軍久攻不下。
杜預並沒有一味地強行攻城，而是派人截斷了東吳守軍的糧草補給線，並散佈謠言，說晉軍已經找到了攻破江陵城的秘方法。
東吳守軍得知後，軍心大，許多士兵紛紛逃亡。
杜預趁機下令發起總攻，一舉攻破了江陵城。
佔領荊州後，杜預並沒有停止前進的步伐，他一方面安荊州百姓，恢復當地的生產生活秩序，另一方面繼續率領晉軍向東進軍，配合其他幾路晉軍進攻東吳的腹地。
在進軍途中，杜預還多次為其他幾路晉軍提供支援與建議。
例如，王濬率領的晉軍在進攻武昌時遇到了阻力，杜預立即派軍隊前往支援，並寫信給王濬，建議他不要在武昌停留過久，應乘勝直取東吳的都城建業，一舉消滅東吳。
王濬採納了杜預的建議，率領晉軍順長江而下，很快便抵達了建業城下。
太康元年（西元280年），王濬率領晉軍攻破建業，東吳君主孫皓被迫投降，東吳滅亡。
至此，西晉終於結束了自東漢末年以來長達近百年的分裂局面，實現了天下一統。
在伐吳之戰中，杜預雖然沒有親自率軍攻破建業，但他作為伐吳大業的主要策劃者與執行者之一，憑藉其周的謀劃、卓越的軍事指揮才能，為伐吳之戰的勝利立下了赫赫戰功。
戰後，杜預因功被封為當縣侯，食邑萬戶，還被任命為司隸校尉，加位特進，為西晉朝廷的重臣。
平定東吳後，杜預並沒有居功自傲，而是將更多的力投到了治理地方與治學之中。
他先後擔任過荊州都督、鎮南大將軍等職，在荊州地區任職期間，他繼續推行一系列有利於百姓的政策：他主持修建了大量的水利工程，其中最著名的便是“杜預渠”。
杜預渠連線了長江與淮河兩大水系，不僅方便了南北之間的通與資運輸，還灌溉了沿線大片的農田，極大地促進了荊州地區的農業發展；他還重視教育，在荊州各地興辦學校，招收百姓子弟學，傳授儒家經典與實用知識，提高了當地百姓的文化素質。
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