面對數倍於己的敵軍，陳軍將士難免心生畏懼，吳明徹卻鎮定自若，對將士們說：“皮景和庸碌無能，其軍雖眾，卻各懷異心，不敢死戰。
我等只需專心攻城，待壽破城，援軍自會不戰而退。”。
於是他下令加攻城，同時分兵佈置疑陣，迷援軍。
果然，皮景和大軍進至壽城外，見陳軍軍容嚴整，攻城甚急，果然不敢貿然進軍，只是觀不前。
吳明徹抓住戰機，親自指揮將士日夜猛攻，最終於太建六年（西元574年）二月攻克壽，生擒北齊壽守將王琳（此前逃後再次被北齊任用）。
皮景和見壽已破，果然率軍不戰而退。
至此，吳明徹北伐大軍先後攻克北齊數十座城池，徹底收復了淮南之地，將陳朝的北部疆域擴充套件至淮河以北。
捷報傳回建康，陳宣帝大喜過，下詔褒獎吳明徹，晉升其為司空，晉爵南平郡公，增加食邑至二千五百戶，並准許他以三牲之禮祭拜祖先，榮寵至極。
收復淮南後，吳明徹奉命鎮守壽，安百姓，整頓軍備，使淮南地區迅速恢復生產，為陳朝抵北方政權的堅固屏障。
此時的吳明徹，不僅是陳朝的軍事支柱，更是南朝軍民心中的“戰神”，其聲達到了人生的巔峰。
九年（西元577年），北周大軍大舉伐齊，迅速攻佔北齊都城鄴城，滅亡北齊，統一北方。
北周取代北齊後，與陳朝在淮南地區形直接對峙，雙方關係急劇惡化。
陳宣帝見北周剛剛統一北方，基未穩，意圖趁機擴大戰果，命令吳明徹再度率軍北伐，攻打北周佔據的徐州、兗州之地。
此時的吳明徹已年過七旬，常年征戰讓他積勞疾，背部頑疾時常發作，但他念陳宣帝的知遇之恩，又肩負著為國開疆拓土的重任，毅然接任命，率領大軍再度北上。
太建十年（西元578年）二月，吳明徹率軍進抵呂梁，包圍了北周佔據的彭城（今江蘇徐州）。
彭城作為北方軍事重鎮，城防堅固，北周守軍拼死抵抗。
吳明徹借鑑此前攻打壽的經驗，下令在清水（即泗水）修築堤壩，抬高水位，引清水灌城，同時環列舟艦，日夜攻城。
在陳軍的猛烈攻勢下，彭城城水位不斷上漲，城牆多坍塌，守軍傷亡慘重，彭城危在旦夕。
然而，就在勝利即將到來之際，北周派遣上大將軍王軌率領大軍馳援彭城。
王軌深知吳明徹水軍厲害，於是避開正面鋒，率軍悄悄進至淮口（今江蘇清水淮之口），在水中橫置巨木，並用鐵鎖貫穿車，沉水底，構築起一道堅固的屏障，截斷了陳軍舟艦的退路。
此時的吳明徹背部頑疾日益嚴重，疼痛難忍，已經難以親自指揮作戰。
當得知退路被斷的訊息後，陳軍將士人心惶惶，軍心搖。
吳明徹強忍病痛，召集諸將商議對策，有人建議趁北周援軍立足未穩，主出擊，打破封鎖。
也有人建議放棄彭城，率軍突圍。
吳明徹分析形勢後認為，陳軍此時已被敵軍包圍，且軍心不穩，主出擊風險極大，唯有趁夜掩護，率軍突圍，退回淮南。
然而，由於退路被王軌嚴封鎖，陳軍舟艦無法通行，突圍行遭到北周軍的頑強阻擊。
雙方在淮口展開激戰，陳軍將士雖拼死抵抗，但終究因腹背敵、軍心渙散而大敗，全軍潰散，三萬餘名將士被俘。
吳明徹也因傷勢過重、無力突圍，被北周軍擒獲。
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