次子楊廣則野心，善於偽裝，他刻意表現出節儉、孝順的姿態，迎合帝后的喜好，暗中勾結楊素等大臣，圖謀奪取儲位。
作為楊勇的兒親家（高熲之子高表仁娶楊勇之），更作為堅守“嫡長子繼承製”的傳統士大夫，高熲在儲位之爭中始終立場鮮明。
當隋文帝試探他“晉王妃有神憑之，言王必有天下，若之何？”時，高熲長跪不起，堅定回應：“長有序，豈可廢乎！”
這句話既是對宗法制度的堅守，也徹底將他推向了楊廣與獨孤皇后的對立面。
獨孤皇后本就因高熲此前的一句無心之言而心懷不滿——某次隋文帝因寵幸宮被獨孤皇后殺害，憤怒之下單騎出宮，高熲勸諫道：“陛下豈以一婦人而輕天下？”
這句話本意是勸皇帝以大局為重，卻被獨孤皇后解讀為“貶低”，舊怨新仇疊加，讓這位曾經的“伯樂”徹底轉變為“仇敵”。
此後，獨孤皇后與楊廣、楊素聯手，不斷在隋文帝面前詆譭高熲。
獨孤皇后多次進讒言：“始陛下為熲娶，熲心存妾，面欺陛下。
今其詐已見，陛下安得信之！”
誣陷高熲欺君罔上；楊素則羅織罪名，指責高熲“專權植黨”“心懷怨”。
隋文帝晚年本就多疑猜忌，對高熲長期掌政、聲過高的局面早已心存忌憚，在多方讒言的影響下，君臣之間的信任逐漸瓦解。
開皇十八年（598年），隋文帝征伐遼東，高熲以“天時不利、糧草難繼”為由堅決反對，卻未能阻止皇帝的決策。
戰爭最終因孤軍深、補給不足而慘敗，楊廣藉機向隋文帝哭訴：“兒倖免高熲所殺。”
這句話徹底點燃了隋文帝的怒火，他認定高熲有意阻礙戰事、陷害皇子。
不久後，尚書都事姜曄、楚州行參軍李君才等人上奏稱水旱不調，罪在高熲，請求廢黜他。
上柱國賀若弼、刑部尚書薛胄等大臣上書為高熲辯冤，反而被隋文帝一併治罪，自此朝臣再也無人敢為高熲說話。
開皇十九年（599年），高熲被罷去尚書左僕之職，貶為庶人，以公就第。
隋文帝面對這位輔佐自己近二十年的老臣，竟冷漠地說：“朕不負公，公自負也。”
還對侍臣抱怨：“我於高熲勝兒子，雖或不見，常似目前。
自其解落，瞑然忘之，如本無高熲。
不可以要君，自雲第一也。”
這番話既是對高熲的否定，也暴了封建帝王“鳥盡弓藏”的冷酷本質。
高熲被罷後，“歔欷悲不自勝”，獨孤皇后雖曾對他哭泣，卻也無力迴天，曾經的君臣知己，最終形同陌路。
仁壽四年（604年），隋文帝駕崩，楊廣即位，是為隋煬帝。
這位曾經的政敵並未忘記高熲，起初為了穩定朝政，他徵召高熲為太常卿，試圖利用其聲安人心。
但高熲並未因貶謫而改變耿直的本，他對隋煬帝的奢靡無度、濫用民力深憂慮，多次直言勸諫，甚至私下議論朝政得失。
大業三年（607年），隋煬帝以“誹謗朝政”為由，將高熲殺害，時年六十六歲，其家人被流放邊疆。
訊息傳出，“天下莫不傷惜，至今稱冤不已”。
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