然而好景不長，很快便迎來了一場驚心魄的戰役——歷之戰。元興元年（西元 402 年）正月，司馬元顯下達詔書，命令西征桓玄。他派遣自己的兄長司馬尚之充當先鋒部隊，同時任命侄子司馬文仲為寧遠將軍以及宣城史，共同出征。面對來勢洶洶的敵軍，桓玄毫不示弱，果斷率領大軍沿著長江東下。當軍隊抵達姑孰時，桓玄迅速做出戰略部署，派遣麾下得力將領馮該直攻歷。馮該不僅勇猛善戰，而且戰運用得當，他先是派兵功攔截住浦要道，隨後又下令燒燬了司馬尚之的大量船艦，使得司馬尚之的水軍遭重創。在此危急關頭，司馬尚之並未退，他臨危不懼，毅然率領著九千人組的軍隊在浦上擺開陣勢，準備與桓玄的軍隊展開殊死一搏。話說這局勢盪不安，一方勢力派遣了武都太守楊秋駐守於橫江之地。然而令人意想不到的是，楊秋竟然投降了桓玄！這一變故使得司馬尚之的軍隊瞬間陷混之中，士氣大挫，最終如決堤之水般自行潰散開來。司馬尚之眼見大勢已去，無奈之下只得倉皇逃竄至塗中，但終究未能逃厄運，不幸被捕並慘遭殺害。
恰在此刻，司馬尚之戰敗的訊息傳來，司馬休之聞知後毫不畏懼，毅然率領城中僅有的五百名軍士出城迎戰。可惜天不遂人意，儘管將士們勇殺敵，奈何雙方實力懸殊過大，這場戰鬥最終還是以失敗告終。司馬休之被迫退回城中，他深知此地不宜久留，稍作休整之後便攜帶著自己的子侄一同出逃。
一路奔波，歷經艱辛，司馬休之等人來到了山。在這裡，他們遭遇了一系列挫折和困境。先是與桓玄派遣的將領孫無終展開激烈鋒，試圖討伐冀州刺史劉軌。劉軌得知訊息後，趕忙邀請敬宣、雅之等同僚共同佔據山，並親自統領兵馬前去迎擊孫無終。怎奈敵人太過強大，幾番戰下來，始終無法攻破敵軍防線。
而後，眾人不得不另尋出路，轉而進昌平澗繼續作戰。然而命運似乎總是喜歡捉弄人，這次的戰況依舊不容樂觀，與孫無終一戰再度失利。眼看著隊伍逐漸離散，大家都到前途渺茫，心灰意冷之下，司馬休之、高雅之、劉敬宣等人經過一番商議，決定一同前往投靠南燕的慕容德，尋求一線生機。
話說這隆安二年啊（也就是北魏天興初年的時候，西元 398 年），那可是一個風雲變幻的年份。當時，姚興突然派兵攻打東晉的襄戍，這可讓戍邊將領郗恢著急壞了。他趕忙派遣使者快馬加鞭地趕往常山王拓跋遵的駐地，急請求援兵支援。拓跋遵得知這個訊息後，不敢耽擱，立即將此事上報給了道武帝。
道武帝聽聞此事，沉思片刻之後，便下令讓崔逞和張袞代替拓跋遵起草一封回信來答覆郗恢。然而，就在這看似平常的信件往來之中，卻藏著一場意想不到的風波。原來啊，一開始的時候，郗恢在寫給拓跋遵的信中居然用了“賢兄虎步中原”這樣的語句。道武帝一看，頓時火冒三丈，覺得這話簡直就是違背了君臣之間應有的統嘛！於是乎，他心中暗自思忖著要好好教訓一下東晉那邊，就讓崔逞和張袞在回信中故意貶低對東晉君主的稱呼，以此作為反擊。
誰知道這崔逞和張兗兩人不知是一時疏忽還是另有想法，他們在回信中竟然稱呼對方的君主為“貴主”。這下可好，道武帝看到這封信後更是怒不可遏，拍案而起大聲吼道：“朕明明你們貶稱他的國主來回敬他，結果你們倒好，竟然稱呼什麼‘貴主’！這怎麼能比得上人家直接‘賢兄’來得威風呢？”盛怒之下的道武帝哪裡還顧得上其他，當即就下旨賜予崔逞死刑。可憐這崔逞，只因一封信中的用詞不當，就這樣丟了命，實在令人惋惜不已。而這場因稱呼引發的風波，也為了當時人們茶餘飯後談論的焦點話題。話說那將軍袁虔之、劉壽、高長慶以及郭恭等人，當他們聽聞司馬休之慾攻打桓玄之時，紛紛毫不猶豫地而出，決定前往為之效力。然而，這場戰鬥最終以失敗告終。儘管如此，這數十位英勇之士並未氣餒，而是毅然決然地謀劃著下一步的行——一同投奔北魏。
道武帝得知司馬休之等人有意前來投靠自己時，心中不大喜過。畢竟，這些將領皆是能征善戰之人，如果能夠收歸己用，無疑將大大增強北魏的實力。
然而，就在他們行至陳留南邊一帶時，一個突如其來的訊息讓司馬休之心生憂慮和遲疑。原來，他聽聞了北方名士崔逞慘遭誅殺之事。這件事令他開始對北魏朝廷產生疑慮，擔心自己一行人若是真的前去投奔，是否也會遭遇同樣的命運。
經過一番深思慮與眾人的共同商議，他們最終做出了一個艱難的決定：分道揚鑣！其中，劉軌、司馬休之以及劉敬宣選擇奔向南方的南燕；而袁虔之、劉壽、高長慶和郭恭則決定前往後秦。
此事過後，道武帝對於司馬休之未能如約而至到十分惱怒，並派遣使者前往兗州探尋緣由。當使者遇到司馬休之的隨從人員時，便急切地詢問為何他們沒有按照原計劃前來。那些隨從們異口同聲地回答道：“魏朝如今威名遠揚，勢力強盛，正因如此，司馬休之將軍等人才一心想要歸附於您啊！只是中途聽到了關於崔逞先生遇害的訊息，一時心生不安，所以才改變了主意。”既而聞崔逞被殺，故奔二國。”使者返報，拓跋珪【guī】很是後悔殺害崔逞之舉。司馬休之投奔南燕的詳細經過：桓玄將篡→後秦質子→關東募兵→彭城聚故→屯據山→擊孫無終兵敗→投北魏→魏殺崔逞，士人心寒→陳留南變卦→東走南燕。“司馬休之等數十人”
謀殺德，逃離南燕
元興三年（404），劉敬宣、高雅之勾結青州大姓及鮮卑豪帥，準備謀殺南燕主慕容備德，推司馬休之為主。備德以劉軌為司空，很寵信他。高雅之想邀劉軌一起作，劉敬宣曰：“劉公衰老，有安齊之志，不可告也。”劉雅之還是將計劃告知了劉軌，劉軌不從。
不久，刺殺謀洩，劉敬宣等往南逃，南燕人收監了司空劉軌，將其殺害，派兵追及高雅之，又殺了他。當時南燕派兵正前往捉拿司馬休之，他的馬不停嘶，於是司馬休之上乘馬，這匹馬向南飛馳而去，逃過了一劫。
出奔後秦
太尉劉裕使參軍檀道濟、朱超石將步騎出襄。江夏太守劉虔之將兵屯三連，立橋聚糧以待，道濟等積日不至。魯軌襲擊虔之，殺之。裕使其振威將軍東海徐逵之統參軍蒯恩、王允之、沈淵子為前鋒，出江夏口。逵之等與魯軌戰於破冢，兵敗，逵之、允之、淵子皆死，獨蒯【kuǎi】恩列陳於堤下、勒兵不。軌乘勝進攻蒯恩軍，乘高俯蒯恩軍，矢下如雨，敵方頓時呼聲震地，恩整厲將士，置陣堅嚴。軌軍又屢次進行衝殺，敵陣卻巋然不，軌不可將其攻破，於是只能率部退去。
當時雍州刺史魯宗之聽說劉裕發兵攻荊州，從襄率部出發，前往與司馬休之軍匯合，共同屯兵於江陵。休之命文思及魯宗之子魯軌帥軍前去抵劉裕部隊。三月壬午，劉裕從馬頭岸渡江，魯軌及司馬文思率四萬荊州府軍沿著江邊懸崖佈防，江津岸十分陡峭，壁立數丈，司馬休之軍沿著高岸佈陣迎敵，令渡江的劉裕軍無法登岸。劉裕大呼命令建武將軍胡籓【fān】率軍攀爬上去，胡籓見眼前形勢，面很為難，劉裕對此極為惱怒，命左右錄來，準備斬了他。胡籓不命，回過頭對劉裕說：“籓寧前死耳！”胡藩以刀柄鑿石，在崖上鑿出了一些勉強能容納手腳放上去的位置，並由此攀登至崖頂。胡藩登頂後就與一些跟他上來計程車兵發起拼死攻擊，司馬文思等難以擋住劉裕軍的攻勢，稍稍後退。胡藩眼見敵軍後退，乘勢發起再一次的進攻，司馬文思軍一時間紛紛潰散，劉裕軍於是攻佔江陵。休之、宗之等向北逃去，魯軌留守石城。四月，劉敬宣的參軍司馬道賜聽說太尉裕進攻其族祖司馬休之，便與同府闢閭道秀、左右小將王猛子謀刺殺劉敬宣，意圖佔據廣固來響應司馬休之。乙卯，王猛子砍殺了劉敬宣。隨後往西投奔司馬休之。五月，閬中侯趙倫之、太尉參軍沈林子在石城攻破魯軌守軍，軌棄城向北逃去。途中遇上司馬休之、魯宗之趕來的援軍，於是和他們一起北撤到襄。可到了襄城下，魯宗之的參軍李應之卻閉門不納，而蒯恩也隨後率軍追來。甲午，休之、宗之、魯軌及譙王文思、新蔡王司馬道賜、梁州刺史馬敬、南太守魯範一同在當地人保衛下出境，北奔後秦。王鎮惡等率騎兵追趕，直到邊境才悻悻而還。
此外，在後秦這邊，姚王和司馬國璠率領著大批援兵風馳電掣般地抵達了南城。與此同時，北魏的長孫嵩也馬不停蹄地奔赴河東一帶。然而，當他們聽聞司馬休之等人鎮守的江陵已然淪陷敵手，並且在與劉裕大軍的鋒中慘遭敗績時，無奈之下只能紛紛下令撤軍，各自黯然返回自己的領地。
司馬休之一行人歷經千辛萬苦，終於來到了後秦的京城常安（也就是如今陝西省西安市，因後秦避諱其先皇姚萇之名而將“萇”字改為“常”）。在這裡，後秦皇帝姚興親自接見了司馬休之，並饒有興致地向他詢問起有關東晉國局勢的種種況。只見姚興面帶微笑，語氣平和地問道：“聽聞那劉裕對晉帝尊崇有加，難道其中就沒有任何疏之嗎？”
聽到這話，司馬休之頓時怒不可遏，他義憤填膺地回應道：“陛下啊！微臣先前前往都城之時，琅邪王德文曾淚流滿面地對我哭訴：‘這劉裕雖表面上侍奉皇上，但實際上對聖上刻薄寡恩，用心險惡至極。’依當前形勢推斷，國家社稷所面臨的憂患恐怕難以預測啊！”姚興聞聽此言，不微微皺起眉頭，若有所思地點了點頭。隨後，他當即決定任命司馬休之為揚州刺史，希藉助他的才能來穩定局勢。
義熙十二年（西元 416 年，此時也是後秦的永和元年），正值金秋八月，秋高氣爽，萬里無雲。劉裕率領著浩浩的大軍從建康出發，開啟了北伐後秦的征程。與此同時，各路大軍也按照預先制定好的戰略計劃紛紛行起來，如同一洶湧澎湃的洪流，勢不可擋地向著北方進。
時荏苒，轉眼間來到了義熙十三年（西元 417 年）的八月辛丑日（初二這天），經過長途跋涉，晉朝太尉劉裕終於抵達了潼關。這座雄關宛如一道堅不可摧的屏障，屹立在大地之上。一到潼關，劉裕便迅速做出部署，他任命朱超石擔任河東太守，並命令其與振武將軍徐猗之前往河北地區，與早已駐守在此的薛帛會師，然後一同向阪發起進攻。
然而，戰爭的局勢變幻莫測。當朱超石等人與後秦的軍隊遭遇時，一場激烈的戰鬥瞬間發。後秦方面派出了實力強勁的平原公姚璞以及姚和都前來迎戰晉軍。雙方在戰場上殺得昏天黑地，日月無。可惜的是，最終徐猗之不幸戰敗亡，而朱超石則僥倖逃，一路狂奔回到了潼關。
在後秦這邊，東平公姚贊（原本記作“＜言贊＞”）得知了晉軍的向之後，心生一計。他派遣深魏主寵信的司馬休之和司馬國璠從軹關出發，馬不停蹄地趕往河。他們此行的目的便是要遊說北魏軍隊出兵，對劉裕的後方進行襲擾和攻擊，以此來牽制晉軍的行。
另一邊，當東平公姚贊獲知了晉軍已經步步長安的訊息後，心中大驚失。於是，他果斷地下令率領軍隊從定城撤退至鄭城（也就是如今陝西省的華縣一帶）。面對如此局面，劉裕自然不會放過這個乘勝追擊的絕佳機會。他指揮著大軍跟隨在後秦軍後，一步步地近了長安。
此時此刻，後秦國主姚泓眼見長安城危在旦夕，但他手中仍掌握著數萬銳之師，自認為尚有一戰之力，可以抵住晉軍的猛烈攻勢……於是乎，姚泓當機立斷，派遣姚丕領軍鎮守渭橋（此乃位於長安城北之地），以防敵軍從此突破防線；又命胡翼度率領軍隊駐守石積（地長安城東北方向），以此形犄角之勢；接著讓姚贊統率大軍屯守霸東（即霸水東岸一帶），構一道堅固的屏障；而他本人則親自帶領兵馬守護逍遙園（該園位於長安城西）。時間來到了八月二十四日這一天，姚泓最終決定率領滿朝文武大臣前往王鎮惡的軍營，表示願意歸降。至此，曾經強盛一時的後秦政權走向終結。
在後秦覆滅之後，司馬休之、司馬文思、司馬國璠、司馬道賜、魯軌、韓延之、刁雍、王慧龍以及桓溫的孫子桓道度、桓道子、其同族之人桓謐、桓璲和來自陳郡的袁式等數百人紛紛逃離故土，一路北上，向當時的北魏司徒長孫嵩請求投降。然而令人惋惜的是，短短一個多月過後，司馬休之便在長孫嵩班師回朝的路途之中與世長辭。得知此事後的北魏朝廷，為了表彰司馬休之生前的功績，特地追贈他為徵西大將軍、右祿大夫，並賜予諡號“始平聲公”，以其在天之靈。
